近日，西安交通大學(xué)錢(qián)軍民教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種中空結(jié)構(gòu)鈣/銅雙金屬納米放大器，通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體應(yīng)激級(jí)聯(lián)循環(huán)放大用于乳腺癌銅死亡/副凋亡/凋亡三模式聯(lián)合治療。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成、折疊、運(yùn)輸和鈣儲(chǔ)存等的關(guān)鍵細(xì)胞器。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞由于未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白積累而表現(xiàn)出更高水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。癌細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)緩解這種應(yīng)激，從而促進(jìn)細(xì)胞存活和腫瘤進(jìn)展。而強(qiáng)烈持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可打破內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡，通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，包括凋亡、副凋亡、自噬和焦亡等。
除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外，誘導(dǎo)線(xiàn)粒體功能障礙也被廣泛用于癌癥治療。最近研究發(fā)現(xiàn)，銅離子超載介導(dǎo)的銅死亡途徑是引發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙的有效策略。銅死亡是一種近期發(fā)現(xiàn)的靶向于線(xiàn)粒體的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，其機(jī)制為：Cu2+與三羧酸循環(huán)中的脂酰化成分結(jié)合，導(dǎo)致脂酰化蛋白的異常寡聚及呼吸鏈復(fù)合體中Fe-S簇蛋白的丟失，引起蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡。同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙是一種極具潛力的癌癥治療策略。
團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)Cu2+和Fe2+能與3,3'-二硫代二(丙酰肼)形成配位聚合物并分別誘導(dǎo)銅死亡和鐵死亡，Cu2+還可與雙硫侖（DSF）反應(yīng)生成二硫代氨基甲酸銅復(fù)合物（CuET），通過(guò)抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在此基礎(chǔ)上，研究利用磷酸鹽調(diào)控?zé)o定形CaCO3（ACC）納米粒的溶解-重結(jié)晶過(guò)程制備了中空CaCO3（HCC）納米粒，進(jìn)一步通過(guò)銅-酰肼配位聚合物和透明質(zhì)酸包覆負(fù)載DSF的中空CaCO3納米粒，構(gòu)建了中空結(jié)構(gòu)鈣/銅雙金屬納米放大器。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，雙硫侖和Cu2+原位生成的CuET會(huì)抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胞內(nèi)Ca2+重分配。同時(shí)，該放大器通過(guò)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體Ca2+爆發(fā)、ROS生成及銅死亡導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙。結(jié)果表明，該納米放大器能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞通過(guò)銅死亡、類(lèi)凋亡和凋亡三種途徑死亡，從而顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效果。該研究為誘導(dǎo)亞細(xì)胞器功能紊亂以促進(jìn)癌癥多模式治療提供了新策略。
體內(nèi)抗腫瘤效果評(píng)估。（課題組供圖）
相關(guān)論文信息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11455
本文鏈接：雙金屬納米放大器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體損傷可用于癌癥http://www.www.hxg123.cn/show-12-9-0.html
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