11月13日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組等在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上，發(fā)表了題為JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination的研究成果。該研究通過一系列增強雙同源重組酶譜系示蹤系統(tǒng)結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了同時表達基底細胞和管腔細胞標志物的前列腺中間態(tài)細胞（Basal-B細胞），揭示了JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細胞功能維持和譜系可塑性的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為前列腺炎癥等疾病提供了潛在的治療新靶點。
前列腺是男性泌尿道生殖系統(tǒng)的重要組成器官。前列腺相關(guān)的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有較高的發(fā)病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細胞、基底細胞和極少量的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞組成。在前列腺發(fā)育和炎癥條件下，前列腺上皮組織會出現(xiàn)一群同時表達基底細胞和管腔細胞的中間態(tài)細胞。而這群中間態(tài)細胞的起源、身份屬性與命運調(diào)控機制近乎未知，尤其缺乏關(guān)于成體前列腺中間態(tài)細胞的系統(tǒng)研究。
該研究通過體內(nèi)細胞增殖示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在雄激素介導(dǎo)的前列腺再生過程中，大量的管腔細胞和基底細胞經(jīng)歷了細胞增殖。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序顯示，小鼠前列腺基底細胞可分為Basal-A細胞和Basal-B細胞。其中，Basal-B細胞同時表達基底細胞和管腔細胞的標記物Nkx3.1，具有中間態(tài)細胞的特征以及更高的干細胞潛能。進而，研究發(fā)現(xiàn)，中間態(tài)Basal-B細胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細胞的能力。
該研究構(gòu)建了體內(nèi)特異標記Basal-B細胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR 以及持續(xù)性捕獲Basal-B細胞的小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR，示蹤了雄激素誘導(dǎo)的和炎癥性前列腺損傷修復(fù)中Basal-B細胞的譜系命運。研究發(fā)現(xiàn)，Basal-B細胞是一群獨特的雄激素依賴型前列腺基底干細胞，在炎癥性前列腺損傷修復(fù)中表現(xiàn)出更強的細胞增殖和分化形成管腔細胞的能力。分析發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在Basal-B細胞中高度活化。經(jīng)典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細胞中JAK/STAT核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導(dǎo)致正常前列腺Basal-B細胞的標志物表達減弱，并抑制炎癥期間Basal-B細胞向管腔細胞分化能力。
進一步，研究顯示，中間態(tài)Basal-B細胞存在于成年人前列腺中。研究在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細胞異常增多。研究通過基底細胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox小鼠模型并結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在前列腺腫瘤起始早期，幾乎所有的基底細胞均展現(xiàn)出類似Basal-B細胞的中間態(tài)特征，暗示了基底細胞分化為管腔腫瘤細胞需要先獲得類似Basal-B細胞狀態(tài)。
上述工作探討了Basal-B細胞的身份特征、功能和調(diào)控機制，為前列腺中間態(tài)干細胞及其調(diào)控機制提供了新見解，并為炎癥性前列腺增生治療提供了新思路。
研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項目以及上海市等的支持。該工作由分子細胞卓越中心和深圳灣實驗室合作完成。
論文鏈接
JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細胞是前列腺炎癥中的多能干細胞
本文鏈接：分子細胞卓越中心等發(fā)現(xiàn)前列腺中間態(tài)細胞的身份和命運決定機制http://www.www.hxg123.cn/show-12-54-0.html
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